白血病 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2021-11-15 07:30 来源：重庆男科医院

2009 年，享有盛誉的 IPASS 学术研究首次证明粘膜介素特异性 (EGFR) 嘧啶还原酶抗病毒（TKI）病人 EGFR 甲基化的心肌梗塞是有效的（一般而言疗程，吉非替尼将的发展或致死风险降低了 52%）。

基于 IPASS 和更进一步学术研究，各国最新将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」可知为 EGFR 甲基化 NSCLC 高血压的标准主力病人。

现阶段主力的载体病人有前代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中国人国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是前代还是二代，中位常用时间平均一年后，心肌梗塞仍然可能会继续的发展，称之为能避免青霉素。

EGFR TKI 发挥作用可抑制是什么？

EGFR 性状毗邻人类 7 号染色体短臂上，其性状序列共包含 28 个氨基酸，, 其中从第 18 到第 21 氨基酸为甲基化高发区域，平均 90% 的甲基化为 19 氨基酸有缺陷和 21 氨基酸点甲基化。

EGFR TKI 通过与蛋白内嘧啶还原酶结构域上 ATP 残基开放性融合，某种程度、可抑制可抑制与 EGFR 相关的嘧啶还原酶活性及磷酸化过程，进而可抑制 EGFR 北岸的信号传导，减慢蛋白凋亡、依赖性血管发挥作用于、可抑制转移、阻断植被。

为什么可能会青霉素？

二次甲基化

能避免青霉素 60% 的诱因是 EGFR 性状起因了二次甲基化——EGFR 20 号氨基酸起因 T790M 甲基化，即 790 残基上的胺基（Threonine）被甘氨酸 (Methionine) 改用。

在起因 T790M 甲基化前，790 残基的胺基残基可知毗邻嘧啶还原酶的催化区域疏水的 ATP 融合袋子中，EGFR TKI 主要是对这种选择性袋子进行某种程度融合，从而阻断 ATP 的融合。

但是起因 T790M 甲基化后，790 残基上引入一条较大的侧链（甘氨酸），构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与袋子顺利融合，从而起因青霉素。

转换器激活

HER2 和 MET 扩增是另一举足轻重的转换器激活青霉素途径，平均占能避免青霉素的 20% 左右。

MET 和 HER2 性状扩增在未病人的 NSCLC 总很少闻，但是在对 TKI 能避免青霉素的蛋白中注意到有部分蛋白长期存在。

其他

现阶段注意到的还有许多其他青霉素可抑制，如上皮蛋白向间质蛋白升华，非小蛋白心肌梗塞向小蛋白心肌梗塞升华，PIK3CA 性状甲基化，BRAF 性状甲基化等可能会都似乎导致能避免青霉素。其起因比例如图：

青霉素后怎么办？

截至现阶段，仅有一种药物给予多个国家所批准并购及多家合法性最新采纳用作经 EGFR-TKI 病人失败后病痛的发展的 T790M 甲基化白血病 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代本品、不可逆的可抑制 EGFR 甲基化抗病毒，是中国人首个获批的用作 EGFR T790M 甲基化白血病的局部晚期或转移性非小蛋白心肌梗塞的药物。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的学术研究，AURA 学术研究从 1 期学术研究到 3 期学术研究均显示了奥希替尼一般而言疗程的显著占优。

在 3 期学术研究中，419 名经 EGFR-TKI 病人、携带 EGFR T790M 白血病甲基化的 NSCLC 高血压，对比奥希替尼与含铂双药疗程方案的正确性和兼容性。

结果显示，与疗程相比，奥希替尼组高血压（n = 279）的无的发展生存期（Progression-free survival ，PFS）加长（10.1 vs 4.4 个月）、充分减轻赴援（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、中位减轻持续时间（Duration of response ，DoR）也加长（9.7 vs 4.1 个月）。

在兼容性方面，奥希替尼组最常闻的征状为腹泻（29%）和瘙痒（28%）；疗程组最常闻为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列学术研究中给予的所有成果闻下表：

游标可检视大图

奥希替尼最有效的是针对 T790M 甲基化高血压，前文提及 T790M 甲基化占青霉素高血压的一大半。

但青霉素也似乎长期存在其他诱因，比如 MET 或者 HER2 性状扩增而导致的青霉素，奥希替尼视觉效果并不好，极似乎还不如疗程，所以不自荐盲试，

NCCN 和 ESMO 最新建议：主力载体病人起因青霉素后，可常用固体恶性肿瘤检测 T790M 甲基化可能会。

病人流程自荐如下：

游标可检视大图

寄给在最后

随着分子会生物学学术研究电子技术的大大提高及学术研究的深入，NSCLC 高血压青霉素的分子会可抑制也日益明晰地被人们所了解。

除了得到广泛采纳的奥希替尼之外，尚有很多抗病毒在生产或临床学术研究中：早已在韩国并购但未得到其他国家所采纳的 Olmutinib；中国人自主生产正处于 3 期学术研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等抗病毒。

编辑：三王毛毛